慢性粒细胞白血病（CML） 是一种常见的血癌，患者可通过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）来控制病情。不过，在几乎所有CML患者中，停用TKI药物都会导致复发。虽然大多数CML患者都能终生使用TKI药物，但还有约10%的患者会对TKI药物产生耐药性，并进展到晚期或原始细胞危象（BC）。

原始细胞危象（BC），是指慢粒白血病患者血液及骨髓中原始细胞达到或接近急性白血病水平，也称为慢粒原始细胞危象或慢粒急变期。

慢粒患者最怕的就是急变，因为一旦进展到急变期，病情就会迅速恶化，治疗非常困难，存活期很少超过6～12个月。但何时会发生急变，目前尚不能预测。

虽然已知许多基因突变与慢粒急变进展有关，但其背后机制仍不清楚，因而临床医生无法确定哪些慢粒患者有发生急变的风险，也无法及时进行治疗。

日前，来自新加坡国立大学医学院、科学技术研发机构(A*STAR's)、新加坡基因组研究所(GIS)和新加坡总医院(SGH)的科学家和临床医生设计出一些策略，可以识别那些有较高急变风险的早期或慢性期(CP)慢粒患者，同时设计了一种新的药物组合，可以治疗致命的慢粒白血病原始细胞危象（急变期）。

杜克大学-新加坡国立大学癌症与干细胞生物学(CSCB)项目研究员Tun Kiat Ko博士说，他们采用最新的分子方法来建立“聚梳抑制复合物（PRC）”，从而改变了一组驱动慢粒急变进程的基因的调控。在大多数急变期慢粒病例中是常见的，即使是在引起白血病的不同突变里。

牵住慢粒急变的“牛鼻子”

慢粒急变期的管理十分困难，因为原始细胞危象细胞会有复杂的分子变化，使其具有祖细胞特征，并对BCR-ABL1 TKI产生耐药性。由于慢粒急变比较罕见且具有遗传异质性，因此难以建立预测模型，及开发有效的预测生物标记物和治疗方法。

研究人员使用了全基因组和外显子组测序、转录组和甲基化组谱、染色质免疫沉淀和高通量测序对74个CP和慢粒急变期样本进行了整合的多组学分析。通过基于通路的分析，他们发现，影响PRC通路成分的突变在慢粒急变期基因组中显著富集。

研究人员开发了一个原始细胞危象集成模型，该模型有助于识别能逆转原始细胞危象重编程的组合疗法、新的PRC沉默肿瘤抑制基因(NR4A2)和预测CP疾病进展和耐药性的基因表达特征。

他们还设计了一种新的药物组合（地西他滨+PRC1抑制剂），逆转了PRC对原始细胞危象的下游影响。同时，他们还开发了一些方法来识别哪些慢粒白血病患者有较高的TKI耐药和急变风险。

由于慢粒急变期会发生许多致癌基因突变，因此要找出那些关键基因作为重要靶点很有挑战性。而一旦找到这些关键基因突变，就像牵住了慢粒急变的“牛鼻子”，可以开发出相应的靶向药物组合来摧毁它，无需考虑患者身上无数的突变。

而这项研究提供了有力的证据，证实了聚梳抑制复合物（PRC）的功能紊乱会导致慢粒白血病急变。

SGH血液学系高级顾问Charles Chuah副教授说：“作为一名血液科专家，当我们用尽一切方案对慢粒急变期患者束手无策时，是非常令人沮丧的。而这项研究结果令我们大受鼓舞，希望患者能早日从中受益。”

目前，该团队正在进一步研究如何识别有急变风险的慢粒白血病患者，以及确定为什么首先会发生与PRC相关的关键事件。

参考资料：

http://ashpublications.org/blood/article-abstract/doi/10.1182/blood.2020004834/452673/An-integrative-model-of-pathway-convergence-in?redirectedFrom=fulltext

http://medicalxpress.com/origin/news/2020-03-common-therapeutic-vulnerability-genetically-diverse.html